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Neue Hoffnung bei Multipler Sklerose
Diskussionsbeiträge zum Thema Forschung an die Redaktion: sind willkommen
 
 
NEUE HOFFNUNG BEI MULTIPLER SKLEROSE
 
 
 
In diesem Kapitel berichten wir über wichtige erscheinende Forschungsergebnisse,
klinische Studien und Hypothesen zur Multiplen Sklerose
 
 
 
Immunität gegen Multiple Sklerose
 
28.04.1997 Das National Institute of Health gibt die Wirksamkeit des MS-Medikaments von Alexion Pharmaceutical Inc. bei einem Primatenmodell bekannt
 
29.09.1997 Die Celgene Corporation startet klinische Tests mit einer neuen Klasse von TNF-alpha-Inhibitoren
 
 
 
Autorin: Lisa Dress
 
Mehrere Produkte in einem frühen Erprobungsstadium zielen darauf ab, die Angriffe des Immunsystems auf die schützende Myelinhülle der Nervenfasern zu stoppen.
 
Die Forscher hoffen diejenigen Immunzellen zerstören zu können, welche ihre Angriffe gegen das Myelin richten. Mehrere innovative experimentelle Versuche laufen derzeit mit diesem Ziel.
 
Allen diesen Forschungsprojekten gemeinsam ist, daß sie die speziellen T-Zellen angehen, welche die schützende Myelinschicht angreifen. T-Zellen sind kleine im Blut zirkulierende Lymphozyten, welche die spezifische Immunantwort gegen Viren und Bakterien einleiten und regeln. Sie reifen in der Thymusdrüse.
Einige Wissenschaftler versuchen, diese pathogenen T-Lymphozyten zu inaktivieren oder ihre Vermehrung zu verhindern, einige wollen eine Immunantwort gegen diese körpereigenen Zellen stimulieren und wieder andere versuchen eine Toleranz des Immunsystems gegen die Bestandteile der Markscheiden zu erreichen. Bei der Multiplen Sklerose - einer Erkrankung der myelinumhüllten d.h. weißen Nerven des Gerhirn und Spinalkanals - zerstört ja das eigene Immunsystem allmählich deren Myelinhüllen.
 
Es gibt eine zunehmende Evidenz, daß T-Zellen, die gegen Bestandteile des Myelins sensiblilisiert wurden (näheres siehe Autoimmunität und Multiple Sklerose), in den Krankheitsfortschritt verwickelt sind. Mit einem Prozeß, der dem Konzept der traditionellen Impfung ählich ist, wollen einige Forscher Teile der autoreaktiven T-Zellen benutzen, um den Körper zur Bildung von Antikörpern gegen diese T-Lymphozyten anzuregen, um sie auf diese Weise zu eliminieren. Im Falle der Multiplen Sklerose sind also die autoreaktiven T-Zellen das Pathogen, nicht fremde Mikroorganismen.
 
Wenigstens sechs Biotechnologieunternehmen entwickeln therapeutische Impfstoffe, um die autoreaktiven T-Zellen auszuschalten, die außer Kontrolle sind. Im Gegensatz zu Therapeutika die heute verfügbar sind, sollen diese Impstoffe den Prozeß frühzeitig unterbinden, der in einer Reaktionskette schließlich zum Abbau des Myelins und zur Vernarbung der entzündeten Bereiche führt:
 
 
Entwickler
Substanz
Stadium
Erhofftes Potential
Alexion Pharmaceuticals Inc
MP4
vorklinisch
stoppt den Krankheitsverlauf
Anergen Inc
MS-AnergiX
Phase I
inaktiviert spezifisch autoreaktive T-Lymphozyten
Connectics Inc
TCR-Peptid
Phase I/II
leitet eine erhöhte Immunantwort gegen autoreaktive T-Zellen ein
The Immune Response Corp
Synthetisches Peptid
Phase I
verhindert autoreaktive T-Zellen
ImmuLogic Pharmaceutical Corp
Peptide
Phase I
führt zur Toleranz gegen eine Hauptkomonente des Myelins
Neurocrine Biosciences Inc
NBI-5788
Phase I
verhindert die zerstörende Wirkung von T-Lymphozyten
 
Es gibt einen enormen Bedarf für MS-Therapien. In den Vereinigten Staaten leiden schätzungsweise 350000 Menschen an ihr, ebensoviele in Europa. Ungefähr 40000 neu Erkrankte kommen jährlich hinzu.
 
Bisher gibt es nur drei Produkte, die speziell für die Behandlung des schubförmigen Verlaufs der Multiplen Sklerose geeignet sind: Beta-Interferon 1a (Avonex von Biogen oder Rebif von Serono), Beta-Interferon 1b (Betaseron von Schering) und Copaxon, eine Mischung von Polypeptiden (Teva) (siehe MS-Medikamente).
 
Diese Produkte sollten durch die neuen Entwicklungen in 5 bis 10 Jahren obsolet sein, wenn es die Impfstoffe tatsächlich schaffen, den Krankheitsverlauf aufzuhalten.
 
28.04.1997, New Haven, Conneticut
Das National Institute of Health gibt die Wirksamkeit des MS-Medikaments von Alexion Pharmaceutical Inc. bei einem Primatenmodell bekannt
 
Auf der Biomedizinischen Konferenz 97 vorgestellte Ergebnisse:
 
Quelle: Alexion Pharm.
 
Die Alexion Pharmaceuticals Inc. veröffentlichte, dass am Sa., dem 26. April, Wissenschaftler des National Institute of Health (NIH) bei der Biomedizinischen Konferenz, dem jährlichen Treffen der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Untersuchungen, die Ergebnisse einer Studie bekanntgaben, die die Wirksamkeit der von Alexion Pharm. eigenentwickelten Verbindung MP4 bei der Behandlung von Multipler Sklerose (MS) bei einem Primatenmodell belegen. Im Vergleich zu nicht behandelten Tieren reduzierte in der betreffenden Studie die Behandlung mit MP4 die Schwere der MS-artigen Symptome ebenso wie sie den Zeitraum bis zum Ausbruch von Schädigungen verlängerte; diese wurden durch Kernspinaufnahmen festgestellt. Die Ergebnisse wurden von Dr. Michael Lenardo präsentiert, dem Leiter der Untersuchung und einem langjährigen Forscher im Laboratory of Immunology des National Institute of Allergy and Infectious Diseases.
 
"Im Verlauf der viermonatigen Studie zeigte sich eine klare, von der verabreichten Dosis abhängige Reduzierung bei der Schwere der Symptome, wobei sich bei Tieren, deren Gruppe mit einer höheren Dosis behandelt wurde, keine sichtbaren klinischen Anzeichen einer Krankheit zeigten", so Dr. Lenardo. "Auch bei der hohen Wirksamkeit von MP4 konnten wir keine offensichtliche Giftigkeit bei der Behandlung feststellen, was auf die Sicherheit einer Gabe von MP4 bei diesen nichtmenschlichen Primaten hinweist."
 
Die Studie wurde mit gewöhnlichen Krallenaffen durchgeführt, einer ausgezüchteten Primatenart mit gut charakterisierter Empfänglichkeit für autoimmune demyelinisierende Krankheiten. Wenn die Krallenaffen mit von menschlichem Myelin (der isolierenden Schutzschicht der Nerven im Gehirn) abgeleiteten Proteinen immunisiert wurden, zeigte sich bei nicht behandelten Krallenaffen ein schubförmiges remittierendes Auftreten neurologischer Krankheitssymptome, die durch eine signifikante Ähnlichkeit zur menschlichen MS gekennzeichnet sind.
Es gibt nachhaltige Beweise dafür, dass die Schädigung des Zentralen Nervensystems bei MS durch T-Lymphozyten bewirkt wird, die im Gehirn Myelinprotein-Antigene erkennen. MP4 ist ein rekombinant erzeugtes Molekül, das mit dem Ziel entworden wurde, die krankheitsverursachenden T-Lympozyten zu eliminieren, die im Myelinbasis-Protein und Proteolipid-Protein die Epitope (antikörperspezifische Determinante) markieren. Diese zwei Proteine machen zusammen 80% der Myelinscheide aus. In früheren am NIH durchgeführten Studien wurde gezeigt, dass intravenös verabreichtes Antigen selektiv die krankheitsverursachenden, autoreaktiven T-Zellen in vivo eliminieren konnte. In einer letztes Jahr im Journal of Clinical Investigation veröffentlichten vorklinischen Studie wurde in einem weiteren Standardmodell gezeigt, dass intravenöses MP4 das Fortschreiten der Krankheit umkehrte.
 
"Diese vorläufigen Ergebnisse sind eine wichtige Ausweitung unserer laufenden Studien, die demonstrieren, dass nicht-orale 3/4 Antigentherapie die Äusserungen ernster Autoimmunkrankheit unterdrücken kann", sagte Dr. Louis Matis, der Vizepräsident der immunbiologischen Forschung bei Alexion. "Uns ist derzeit keine andere Behandlung bekannt, die sich in einem Primatenmodel der MS sowohl sicher als auch effektiv erwiesen hat. Wir beabsichtigen, dieses Jahr einen Indikationsantrag (IND) einzureichen, um klinische Versuche mit MP4 an MS-Patienten zu initiieren."
 
Alexion Pharmaceuticals Inc., gegründet 1992, entwickelt hochspezifisch wirksame Immuntherapeutika, welche darauf abzielen, die krankheitsverursachenden Komponenten des Immunsystems auszuschalten ohne dieses generell zu schwächen. Das Unternehmen entwickelt drei Felder: C5-Komplementhemmer und T-Zell-Apogenerika, die gegen schwere Herzgefäss- bzw. autoimmune Krankheiten zielen und Mischgewebe zur Organtransplantation.
 
 
29.09.1997, Warren, New Jersey
Celgene Corporation startet klinische Tests mit einer neuen Klasse von TNF-Alpha-Inhibitoren
 
Quelle: Celgene Corp.
 
Die Studie markiert eine beträchtliche Ausweitung des Entwicklungsprogramms der pharmazeutischen Immunologie:
 
Die Celgene Corporation gab heute bekannt, dass sie in Grossbritannien klinische Studien über SelCID, der ersten Verbindung aus ihrer Klasse von neuen entzündungshemmenden Wirkstoffen begonnen hat. SelCIDs sind potente, kleinmolekulare Inhibitoren der TNF-Alpha-Überproduktion (TNF = Tumor-Nekrose-Faktor). Sie sollen die Fähigkeit besitzen, viele Autoimmun- und Entzündungskrankheiten beeinflussen zu können, wie rheumatische Arthritis, entzündliche Darmkrankheiten, Diabetes, Multiple Sklerose, Lupus und andere. Dieser Phase I -Versuch ist eine Studie bei gleichbleibender Medikamentengabe mit Placebokontrolle. 18 gesunde männliche Freiwillige wurden aufgenommen, um die Studie zu vervollständigen. Sicherheit und Verträglichkeit werden bewertet.
 
"Diese Studien sind für Celgene ein bedeutender Schritt nach vorn, da es um das erste Medikament aus unserem Immunologieprogramm geht, das Eingang in Kliniken gefunden hat. Bei erfolgreichem Abschluss des klinischen Programms könnten die neuen, auf SelCids basierenden Therapien weltweit sehr interessante Möglichkeiten in medizinischer und wirtschaftlicher Hinsicht eröffnen", sagte John Jackson, Vorsitzender und Hauptgeschäftsführer von Celgene.
 
"Kürzliche wissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass viele der SelCID -Verbindungen potente selektive Hemmstoffe für die TNF-Alpha-Synthese sind", bemerkte Sol Barrer, Dr. pharm., Präsident und COO. Durch die selektive Kontrolle der TNF-Alpha-Überproduktion mittels oral verabreichter kleinmolekularer Medikamente, haben wir möglicherweise ein hochwirksames Mittel gegen Autoimmun- und Entzündungskrankheiten, ohne das gesamte Immunsystem zu unterdrücken -- ein mögliches Risiko bei anderen TNF-alpha-suppressiven Wirkstoffen, die gegenwärtig entwickelt werden, wie z. B. Antikörper oder Rezeptoren".
Schon früher in diesen Jahr gab Celgene bekannt, dass es Patente erhalten hat, die verschiedene Strukturklassen der SelCID-Familie abdecken. Weltweit hat Celgene mehr als 20 Patente erhalten, die sich auf SelCID beziehen.
 
Die Celgene Corp. verwendet eigenes Expertenwissen in der Kleinmolekularchemie, um neue therapeutische Wirkstoffe zu entwickeln und liefert hochwertige chemische Stoffe für pharmazeutische, agrochemische und verwandte Anwendungen.
 
 
 
Quelle: T-Cell Sciences Bulletin
 
T-Cell Sciences wendet sein Expertenwissen bei Forschung und Entwicklung in der Molekular- und Zellbiologie an, um bedeutenden, noch nicht gedeckten medizinischen Bedürfnissen nachzukommen. Seit ihrem Bestehen hat die Fa. eine führende Position auf dem Gebiet der Komplement-Biologie und T-Zell-Regulation aufgebaut. Da T-Cell Sciences die Signale dieser fundamentalen biologischen Mechanismen versteht, ist sie in der Lage, therapeutische Mittel zu identifizieren und zu entwickeln, die nützlich bei der Behandlung vieler häufiger, den Körper schwächender Zustände sind. Diese Zustände werden durch die körpereigenen Abwehrmechanismen angestossen. Sie betreffen weltweit Millionen von Menschen und stellen einen milliardenschweren Markt dar. Sie schliessen Repersionsverletzungen (die oft in Folge einer Herzattacke oder eines ärztlichen Eingriffs entstehenden Blutgefäßschäden, bei denen die Blutversorgung des Patienten unterbrochen und an anderer Stelle wieder eingeleitet wird), akute oder chronische Organabstossung nach Transplantationen, akute Lungenentzündung, Autoimmunkrankheiten wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis oder Lupus, Alzheimer und Herzkrankheiten oder Schlaganfall (durch Artheriosklerose) ein.
 
Die Gesellschaft bleibt weiterhin führend in der klinischen Entwicklung von therapeutischen Mitteln, welche die Aktivierung der Komplement-Kaskade hemmen. Komplement besteht aus einer Reihe von Proteinen im Blutkreislauf. Komplement bewirkt, wenn es durch die körpereigene Abwehr aktiviert wurde, eine Leckbildung bei den Blutgefässen und eine Häufung der weissen Blutkörperchen. Eine unangemessene Aktivierung von Komplement kann zu ernstem Schaden an Herz oder Lungen führen. Die Aktivierung von Komplement ist auch mit der Alzheimer Krankheit in Verbindung gebracht worden.
TP10 ist das erste Produkt von T-Cell Sciences, das schon im klinischen Einsatz ist. Es ist eine lösliche Form des Komplement-Rezeptors 1 (CR1), eines Proteins, das natürlicherweise auf roten Blutkörperchen vorkommt. Lösliches CR1 (sCR1) bindet sich an sein Ziel und verhindert den Aufbau von zwei Schlüsselkomponenten in der sog. Komplement-Kaskade. Solange sCR1 im Blutkreisslauf vorhanden ist, wird die Komplementbildung unterdrückt.
 
1995 testeten zwei Studien der Phase I die Sicherheit von TP10 bei Menschen. Bei zwei Indikationen wurde die Unbedenklichkeit bestätigt. SCR1 erreichte als erster Komplement-Inhibitor ein solches Testniveau beim Menschen. Ein Test auf die Wirksamkeit des Medikamentes begann 1996. Im Januar 1996 startete eine klinische Studie der Phase IIa bei Patienten mit ARDS (Akute Respiratorische Insuffizienz). Im August begann die Registrierung von TP10 in einem Phase I/II Versuch bei Patienten mit Blutgefässverletzungen nach einer Lungentransplantation. Im Verlauf von 1997 erwartet die Gesellschaft wertvolle Daten aus diesen Versuchen bezüglich der Fähigkeit von TP10, Schaden von Patienten abzuhalten, der andernfalls durch die Aktivierung des Komplementsystems entstünde.
Es besteht ein umfangreicher Patentschutz für CR1-basierende Verbindungen. Die Gesellschaft hält unter anderem Patente oder Lizenzrechte an Patenten für CR1 (incl. sCR1), die ihre Zusammensetzung, ihre Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, ihre Verwendung in Kombination mit anderen Medikamenten und Massnahmen zur Reinigung und Produktion umfassen. Die Gesellschaft hält auch ein Patent bezüglich Verbindungen, die sCR1 enthalten und ein adhäsionshemmendes Molekül. Solche Verbindungen können unter bestimmten klinischen Umständen eine zusätzliche Fähigkeit zur Anbindung an durch Entzündung beschädigte Blutgefässe bekommen. Ein CR1-Derivat (sCR1sLex), das zusätzliche Carbonhydratstrukturen für verbesserte Bindung enthält, ist jetzt in der vorklinischen Entwicklung bei der Gesellschaft und könnte sich vielleicht als besonders nützlich bei der Behandlung von Herzanfall und Schlaganfall erweisen.
1996 gewährte T-Cell Sciences der im Medikamentenvertrieb tätigen Gesellschaft CytoTherapeutics eine nicht exclusive Lizenz zu bestimmten Patentrechten an CR1, und zwar zum Gebrauch in ihren gekapselten Zellprodukten für die Lieferung von Medikamenten in das zentrale Nervensystem. T-Cell Sciences erhielt eine Zahlung mit Vertragsabschluss und erhält künftig Etappenzahlungen und Lizenzgebühren.
 
 
 
 
Juni 1997 Zur Phase II der Studie über genetische Disposition bei Multipler Sklerose
 
02.07.1997 Alexion erhält das Patent für retrovirale Vektoren, die entwickelt wurden, um die menschliche immunologische Schranke zu überwinden

02.09.1997 Alexion und Novartis schließen ein Abkommen über 10 Mio. US$ ab

März 1998 Über das Risiko, als Geschwisterteil MS zu bekommen
 
 
Juni 1997, Kanada
Zur Phase II der Studie über genetische Disposition bei Multipler Sklerose
 
Quelle: IMSSF
 
Zusammenfassung:
 
Die Multiple Sclerosis Scientific Research Foundation hat angekündigt, daß sie weiterhin das wegweisende kanadische Gemeinschaftsprojekt zur genetischen Disposition bei Multipler Sklerose finanziell unterstützen will. Die zweite Studie wird auf den Ergebnissen des ersten Projekts aufbauen. Phase II wird mit einem Förderbetrag von 4,7 Mio. US$ drei Jahre lang unterstützt. Es ist der größte Förderbetrag, der jemals der Multiplen Sklerose Forschung zugeflossen ist. George Ebers, Dr. med., Professor für Neurologische Wissenschaft am Health Sciences Centre der Universität London, leitet den die molekulare Genetik betreffenden Teil der Studie und A. Dessa Sadovnick, Dr. pharm., Professor für Medizinische Genetik an der University of British Columbia, leitet den die genetische Epidemiologie betreffenden Teil. Neil Risch, Dr. pharm. an der Stanford University, nimmt ebenfalls als für die statistische Analyse veranwortlicher Forscher am Projekt teil. Wie schon die erste so schließt auch die zweite Studie die Zusammenarbeit aller kanadischen MS-Kliniken ein. Die MS Scientific Research Foundation ist verwandt mit der Multiple Sclerosis Society Kanada, ihrer hauptsächlichen Finanzquelle.
 
Ergebnisse aus der Studie I:
 
Die erste genetische Dispositionsstudie bestand aus zwei Teilen: Der von Dr. Sadovnick geleiteten genetischen Studie zur Epidemiologie und der von Dr. Ebers geleiteten Studie zur molekularen Genetik.
Genetische Studie zur Epidemiologie:
Im genetisch-epidemiologischen Teil der Studie verwendeten die Forscher genetisch-epidemiologische Methoden, um aus mehr als 18000 Menschen, die mit MS an 14 MS-Kliniken registriert sind, mehr als 2000 multiplexe Familien (mehr als ein Mitglied der Familie hat MS) herauszufinden.
Die Forscher identifizierten eine Anzahl von spezifischen Familienpopulationen: Halbgeschwister, Zwillinge, Adoptivkinder und Ehepaare.
Zwei definitive Studien belegten, daß das verstärke Auftreten von MS in Familien auf Gene zurückzuführen ist. Die Studie mit Adoptivkindern, die im scientific journal Nature, (14. Sept. 1995) publiziert wurde, ergab, daß die von den Eltern ererbten Gene an der Entwicklung von MS beteiligt sind. Die Adoptivstudie untersuchte 238 MS-kranke Menschen , die noch im ersten Lebensjahr adoptiert wurden. Sie belegte, daß ihre Adoptiveltern, Adoptivgeschwister oder Adoptivkinder keine gesteigerte MS-Rate aufwiesen, obwohl sie mit jemanden zusammenlebten, der später an MS erkrankte. Die Prozentrate von MS bei den Adoptierten/Adoptierenden entsprach dem der allgemeinen Bevölkerung.
Bei der Studie mit Halbgeschwistern identifizierten die Forscher 939 Menschen mit MS, die Halbgeschwister hatten. Anders als die adoptierten/adoptierenden Verwandten von Menschen mit MS , die keine ererbten gemeinsamen Gene hatten, teilen Halbgeschwister 25% des genetischen Erbgutes im Vergleich zu 50% bei Vollgeschwistern. Die Forscher fanden heraus, daß das Risiko MS zu bekommen, bei Halbgeschwistern weniger als halb so groß wie bei Vollgeschwistern war. Jedoch war das Risiko bei Halbgeschwistern grösser als bei der allgemeinen Bevölkerung. Sie untersuchten auch, ob das Risiko bei Halbgeschwistern, die in einem gemeinsamen Haushalt mit einer später an MS erkrankten Person aufgezogen wurden, größer war als bei Halbgeschwistern, die getrennt aufwuchsen. Bei den gemeinsam Aufgezogenen bestand kein größeres Risiko. Die Ergebnisse wurden in The Lancet (22. Juni 1996) veröffentlicht.
Die Studien an Adoptivkindern und Halbgeschwistern waren die ersten, die jemals über eine Autoimmunkrankheit mit diesen besonderen Familien durchgeführt wurden. Sie gaben Dr. Ebers, Sadovnick, Risch und ihren Mitarbeitern die Gelegenheit, die Auswirkungen der Natur (Genetik) von den Auswirkungen der Umwelt (der Familienumgebung) zu trennen. Beide Studien bestätigen, daß viele genetische Faktoren an der Entwicklung von MS beteiligt sind. Unbestreitbar spielt auch die Umgebung eine Rolle; doch im wesentlichen ist die Makroumgebung der Bevölkerung als Ganzes, nicht die Mikroumgebung der Familie ausschlaggebend.
 
Molekulare Genetik:
Die Ergebnisse des molekulargenetischen Teils des Projekts wurden in Nature Genetics (August 1996) veröffentlicht. Die Forscher berichteten über die Ergebnisse von genetischen Untersuchungen an 222 Geschwisterpaaren aus 175 multiplexen Familien. Durch Untersuchung der DNA von Geschwisterpaaren (beide hatten MS), fanden die Forscher einen Abschnitt auf dem Chromosom 5, der signifikant die genetische Anfälligkeit für MS zu beeinflussen scheint. Andere weniger signifikante Abschitte, die vielleicht noch zur allgemeinen genetischen Anfälligkeit beitragen, wurden auf den Chromosomen 2, 3, 6, 11 und X identifiziert.
Dieselbe Ausgabe von Nature Genetics beinhaltete die Ergebnisse von drei anderen Studien zur genetischen Anfälligkeit. Von den vier Studien war die kanadische bei weitem die größte (für weitere Details über die vier Studien siehe das Memo vom 6. August 1996: Genetic Susceptibility in Multiple Sclerosis: Four studies featured in Nature Genetics)
Die molekulargenetische Untersuchung hat die Adoptiv- und Halbgeschwisterstudien darin bestätigt, daß ein genetisches Risiko bei Familien besteht, und daß eine noch unbestimmte Anzahl von Genen an diesem Risiko beteiligt ist. Zusammen haben die genetisch-epidemiologischen und molekularen Studien die Suche nach spezifischen Genen, die möglicherweise Menschen anfällig für MS machen, einengen können.
Die Forscher betonen jedoch, daß - obwohl diese Ergebnisse sehr wichtig für weitere Forschungen sind - das Risiko einer MS-Erkrankung für jemanden, der aus einer Familie kommt, wo schon ein Verwandter an MS erkrankt ist, immer noch ziemlich moderat ist.
 
Phase II:
 
Während der Phase II des Projektes werden Dr. Sadovnick, Ebers, Risch und ihre ueber Kanada verteilten Mitarbeiter versuchen, die für die MS-Anfälligkeit verantwortlichen Gene herauszufinden - ebenso die beteiligten Umweltfaktoren.
 
Molekulargenetik:
Forscher, die auf dem Feld der Molekulargenetik an der Studie teilgenommen haben, werden weiterhin nach Genen auf den wahrscheinlich kritischen Abschnitten der Chromosomen suchen, die schon in der ersten Studie identifiziert wurden. Die Arbeit schließt sowohl die Analyse von DNA-Mustern, die von identifizierten Familien zusammengetragen wurden, als auch die Sammlung weiterer Muster mit ein. Die Sammlung von DNA durch Blutproben findet an Kliniken statt, während die Analyse an Dr. Ebers Laboratorium am Universitätskrankenhaus geschieht.
Die Identifizierung auch nur eines Gens, das an der Anfälligkeit für MS beteiligt ist, wird kritische Informationen darüber liefern, wie und warum MS entsteht. Weiterhin betonte Dr. Ebers, daß theoretisch, wenn die Gene für die MS-Anfälligkeit einmal identifiziert sind, es möglicherweise leichter ist, eine Methode zur Unterdrückung der Krankheit zu entwickeln als wenn nur ein defektes Gen beteiligt wäre, da man an mehreren Punkten eingreifen könnte.
 
Genetische Epidemiologie:
Die University of British Columbia unter der Leitung von Dr. Sadovnick wird das Zentrum der extensiven genetisch-epidemiologischen Komponente sein. Dieser Teil der Studie wird um die Suche nach möglichen Umweltauslösern erweitert. Besonders die Studie an Halbgeschwistern zeigte von individuellen Familienumgebungen abhängige Faktoren auf. Die Forscher werden eine breite Vielfalt von Umwelteinflüssen und deren Zeitraum untersuchen. Andere Forscher haben spekulativ vermutet, daß der Zeitraum, da man einem MS-Erwerbsrisiko ausgesetzt ist, möglicherweise vor der Pubertät liegt.
 
Die kanadischen MS-Kliniken - ein einzigartiger Fundus:
Sowohl Dr. Ebers als auch Dr. Sadovnick betonten, daß eine Studie dieser Größe und Komplexität wegen seines einzigartigen Netzes von MS-Kliniken nur in Kanada durchgeführt werden konnte. Die Kliniken haben mehr als 18000 Erkrankte als Basis, die alle Typen von MS repräsentieren. Sie haben auch auf MS spezialisierte Neurologen, die die Krankheit in gleicher Weise diagnostizieren und einstufen. Die Phase II der Studie wird eine Zahl von 15 MS-Kliniken in Kanada umfassen.
Die teilnehmenden MS-Kliniken sind: Health Sciences Centre, St. John's, Nfld.; Dalhousie MS Research Unit, Halifax, N.S.; Centre Francois-Charon, Quebec City, Que.; Montreal Neurological Institute, Montreal, Que.;
Hospital Notre-Dame, Montreal, Que.; Ottawa General Hospital, Ottawa, Ont.; Kingston General Hospital, Kingston, Ont.; St. Michael's Hospital, Toronto, Ont.; Chedoke-McMaster Hospital, Hamilton, Ont.; London Health Sciences Centre, University Campus; Health Sciences Centre, Winnipeg, Man.; Saskatoon City Hospital, Saskatoon, Sask.; University of Alberta, Edmonton, Alta.; Calgary General Hospital, Calgary, Alta.; Vancouver Hospital, Vancouver, B.C. MS
 
Scientific Research Foundation:
Die Geldmittel sowohl für die erste als auch die zweite Studie werden von der MS Scientific Research Foundation zur Verfügung gestellt. Die 1973 gegründete Stiftung unterstützt die wissenschaftliche Forschung zur Ursache, Behandlung und Heilung von MS. Die Stiftung ist verwandt mit der Multiple Sclerosis Society of Canada, die ihr hauptsächlicher Geldgeber ist.
 
 
02.07.1997, New HAVEN, Connecticut
Alexion erhält das Patent für retrovirale Vektoren, die entwickelt wurden, um die menschliche immunologische Schranke zu überwinden
 
Quelle: Alexion Pharm. Pressemitteilung
 
Alexion Pharmaceuticals Inc. gab heute bekannt, daß sie das US-Patent Nr. 5643770 erhalten hat. Es wurde am 1. Juli mit dem Titel "Retrovirale Vektoren, die sich hemmend auf das Komplement auswirken" vergeben. Das an Alexion vergebene Patent enthält Anspüche bezüglich retroviraler Vektoren (zielgerichteter Überträger), die mit dem Ziel entwickelt wurden, der Zerstörung durch das menschliche Komplementsystem zu widerstehen. Das Patent stellt auch eine der Kerntechnologien dar, welche die Basis der Zusammenarbeit von Alexion mit Novartis auf dem Gebiet der menschlichen Gentherapeutik bilden.
 
"Dieses Patent ist für uns ein weiterer Schritt zu effektiveren Gentherapien bei in vivo Anwendungen." Durch Verschmelzung von das Komplementsystem hemmenden Proteinen mit viralen Hüllproteinen haben die Wissenschaftler von Alexion eine eigene Technologie entwickelt. Diese Technologie soll die Entwicklung retroviraler Vektoren ermöglichen, welche die vom Komplementsystem gebildete immunologische Schranke überwinden können.
 
Alexion Pharmaceuticals Inc. wurde 1992 gegründet und ist in der Entwicklung von selektiven immuntherapeutischen Medikamenten tätig, die im allgemeinen dazu entwickelt werden, die krankheitserregenden Teile des Immunsystems bei gleichzeitiger Erhaltung seiner krankheitsverhindernden Faktoren zu unterdrücken. Zusätzlich zu ihrer Zusammenarbeit mit Novartis auf dem Gebiet der menschlichen Gentherapie entwickelt Alexion drei technologische Plattformen: C5 Komplement-Inhibitoren und apogene T-Zell-Therapeutika, die im Zusammenwirken eine Heilwirkung bei schweren Herzgefäß- und Autoimmunerkrankungen ausüben sollen, sowie Xenotransplantate für Organverpflanzungen.
 
 
02.09.1997, New HAVEN, Connecticut
Alexion und Novartis schließen ein Abkommen über 10 Mio. US$ ab
 
Quelle: Alexion/GTI Pressemitteilung
 
Alexion Pharmaceuticals Inc. und Genetic Therapy (GTI), ein vollständiges Tochterunternehmen von Novartis, haben ein Abkommen geschlossen, nach dem Alexion GTI weltweit die Exklusivrechte zugesteht, ihre Technologie zur Entwicklung und Vermarktung immungeschützter viraler Gentherapieprodukte für direkte in vivo-Gentherapie zu nutzen. Die Bestimmungen des Abkommens legen fest, daß Alexion im voraus Lizenzgebühren, Forschungsgelder und Terminzahlungen im Gesamtwert von 10 Mio US$ erhält. Alexion erhält auch Tantiemen aus dem Nettoverkauf dieser Produkte.
 
"Diese neue Technologie wird unseren Anstrengungen zur Überwindung der technischen Schwierigkeiten, die mit der Injizierbarkeit von retroviralen Trägern verbunden sind, einen großen Schub verleihen und außerdem unsere Führungsposition bei echter in vivo Gentherapie stärken", sagte Dr. Paul Herrling, der Chef der Pharmaforschung bei Novartis. "Ein Grossteil der Forschung von GTI fokusiert sich auf eingrenzbare, injizierbare und regulierbare Träger, die eine beträchtliche Synergie mit den Aktivitäten unseres Hauses aufweist und das Potential hat, den Fortschritt der Forschung der Novartis AG bei vielversprechenden Technologien zu beschleunigen." Daniel Vasella Dr. med., Präsident und Vorsitzender des Aufsichtsrats bei Novartis, kommentierte das Abkommen mit folgenden Worten: "Die Zusammenarbeit mit Alexion hat beträchtliche Synergien mit den Aktivitäten unseres Hauses und hat das Potential, die Geschwindigkeit der Forschung von Novartis bei vielversprechenden Technologien zu erhöhen."
Die besondere Technologie von Alexion hat das Potential, im Körper von Patienten ( in vivo) gentherapeutische Substanzen durch ein Verfahren einzubringen, das nicht vom Immunsystem angegriffen wird. Bei Erfolg werden diese therapeutischen Substanzen wirksam in einer neuen Klasse gentherapeutischer Produkte verabreicht. "Alexion hat einen wichtigen Beitrag auf dem Gebiet der menschlichen Gentherapie geleistet. Einmal durch die Entdeckung des molekularen Mechanimus, durch den das menschliche Immunsystem Gentransferprodukte, die auf Retroviren basieren, schnell eliminiert und dann natürlich durch eine neue Technologie, die dieses Problem umgeht", bemerkte W. French Anderson, Pionier der Gentherapie und GTI-Gründer, der exklusiv als Berater für GTI tätig ist. "Alexion und GTI arbeiten jetzt zusammen, um gangbare Methoden zu entwickeln, die es erlauben, retrovirale Gentransferträger direkt in vivo abzusetzen."
 
"Diese Zusammenarbeit ermutigt uns, unsere immunregulativen Technologien um das vielversprechende Gebiet der Gentherapie zu erweitern und so den Wert unserer Kerntechnologien außerhalb der Haupttätigkeitsfelder der Gesellschaft zu erhöhen", sagte Leonard Bell, Dr. med., Präsident und Hauptgeschäftsführer bei Alexion. „Durch die Wahl von Novartis als Partner wird Alexion zusätzlich an der Forschung auf dem Gebiet der menschlichen Gentherapeutik partizipieren. GTI ist anerkannter Führer auf diesem Feld, was sowohl auf ihre wegweisenden Entdeckungen als auch extensiven klinischen Programmen bei der in vivo Gentherapie beruht."
 
 
 
ST. PAUL, MN—23. März 1998
Über das Risiko, als Geschwisterteil MS zu bekommen
 Quelle: IMSSF
 
Eine neue Studie ist hilfreich bei der Bestimmung des Risikos für Geschwister von MS-Kranken, selbst MS zu bekommen. Die Studie wird in der diesmonatigen Ausgabe von NEUROLOGY veröffentlicht.
 
Einflußfaktoren für das Risiko der Geschwister sind: Das Alter der Patienten bei Beginn der Symptome, das Geschlecht der Patienten und der Umstand, ob ein Elternteil MS hatte.
Die Studie belegt, daß je jünger ein Patient bei Beginn der Symptome ist, desto wahrscheinlicher ist es, daß ein Geschwisterteil auch MS bekommt. Geschwister von Kranken, die bis oder vor dem 20 Lebensjahr MS bekamen, entwickelten mit 5facher Wahrscheinlichkeit die Krankheit im Vergleich zu solchen, deren Gewchwister erst mit über 40 Jahren die Krankheit bekamen. „Trotz des erhöhten Risikos sind die tatsächlichen Zahlen für das Lebenszeitrisiko dieser Geschwister niedrig, gut unter 5%," laut der Autorin der Studie, Dessa Sadovnick, PhD, Professor für Medizinische Genetik an der University of British Columbia.
 
Die Studie ergab weiterhin, daß im Vergleich zu Brüdern Schwestern MS-Kranker mit 2,5 facher Wahrscheinlichkeit die Krankheit entwickelten. Geschwister von MS-Patienten, die auch ein Elternteil mit MS hatten, tragen das 4fache Risiko im Vergleich zu Geschwistern aus Familien, wo kein Elternteil erkrankt ist. Jedoch sind laut Sadovnick auch in diesen beiden Gruppen die tatsächlichen Zahlen für das Lebenszeitrisiko niedrig.
Die Studie untersuchte 1896 MS-Patienten in Vancouver, British Columbia, und 8878 ihrer Eltern und Geschwister. „Diese Ergebnisse sind wichtig für genetische Beratungen", sagte Sadovnick. "Das ermöglicht genauere Antworten, wenn Patienten und Familienmitglieder nach den Risiken fragen", sagte sie. "Es ist wichtig, Informationen über die Familienstruktur zu haben, da sie eine Auswirkung auf das tatsächliche Risiko eines Individuums haben kann."
Nach der Studie hat das Geschlecht der MS-Patienten keinen Einfluss darauf, ob Geschwister mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit die Krankheit bekommen.
Die Wissenschaftler glauben, daß eine Kombination von genetischen und umweltbedingten Faktoren zur Krankheit beitragen. Die Studie vermutet, daß diejenigen mit größerer genetischer Empfänglichkeit für die Krankheit Symptome schon in jüngerem Alter zeigen.
Die Wissenschaftler arbeiten daran, das genaue genetische Material zu identifizieren, das die Empfänglichkeit für MS bewirkt. Dazu müßten sie noch eine lange Wegstrecke zurücklegen, sagte Sadovnick. "Wenn wir diesen Weg gegangen sind, werden wir Menschen mit höherem MS-Risiko identifizieren und frühzeitig Maßnahmen zur Verzögerung des Ausbruchs oder gar zur Verhinderung treffen können."
Etwa 300000 Menschen in den USA leiden an MS.

 

 
 
 
 
 
 
Januar 1997 Neueste Erfolge bei der Transplantation von Oligodendrozyten
 
08.10.1997 CytoTherapeutics wurde mit 4 Millionen US$ Fördermitteln belohnt, um zellbasierte Therapien für ZNS-Erkrankungen voranzutreiben
 
 
Januar 1997, Madison, Wisconsin
Neueste Erfolge bei der Transplantation von Oligodendrozyten

Ein international führender Neuro-Transplanteur ist Dr. Ian Duncan. Er arbeitet in Madison, Wisconsin, USA, am Lehrstuhl für Veterinärmedizin der Universität schon seit über zwei Jahrzehnten an der Verpflanzung von Oligodendrozyten in "shaking pubs", Hunde mit angeborenem Myelindefizit. Außerdem leitet er die Zellkultureinheit des internationalen Myelin Projekts, die dort im Mai 1996 aufgebaut wurde. Diese sowie eine zweite Zellkutureinheit des Myelin Projekts in Lund, Schweden, haben die Aufgabe menschliche Oligodendrozyten zu selektieren und zu kultivieren, die für zukünftige Transplantationen in entmarkte Regionen beim Menschen geeignet sind.

Ein Tierversuch von Dr. Duncan konnte jetzt eindrucksvoll bestätigen, daß transplantierte tierische Oligodendrozyten in der Lage sind, Bezirke in einer Länge von Zentimetern im Rückenmark von Hunden (shaking pubs) zu besiedeln und dort auch zu überleben. Diese Ausdehnung entspricht geschädigten Bereichen im Zentralnervensystem Multiple Sklerose Kranker.

Aufnahme a:

Zu sehen ist der Querschnitt durch das Rückenmark eines shaking pubs in Brusthöhe, der im Alter von 2 Wochen mit einer Gliazellsuspension transplantiert wurde, die von Zellen eines normalen neugeborenen Hundes abgeleitet wurden. Das Transplantationsergebnis wurde 11 Wochen später untersucht. Das dunkelfarbige Segment wurde durch das Transplantat gut remyelinisiert.

Aufnahme b:

Eine stärkere Vergrößerung aus dem Zentrum des Segmentes zeigt, daß alle größeren Axone mit Myelin dick eingescheidet wurden (schwarze Ringe um die weißen Axone).

Aufnahme c:

Hingegen sind in dem Gebiet rechts des dunklen Segment aus Aufnahme a
viele nackte oder nur dünn umwickelte Axone des orginalen Gewebes zu sehen.

Quelle: Myelination of the canine central nervous system by glial cell transplantation: A model for repair of human myelin disease, D.R. Archer,P.A. Cuddon,D. Lipsitz & I.D. Duncan, Nature Medicine o Volume 3 o Number 1 o Jan 1997

 
 
 
 
 
 
04.03.1997 Forschungsergebnisse zu Guilfords neuroimmunophilinen Liganden GPI-1046
 
21.08.1997 AMGEN erhält die Lizenzrechte an neurotrophen Substanzen von Guilford Pharmaceuticals Inc.
 
 
08.10.1997 CytoTherapeutics wurde mit 4 Millionen US$ Fördermitteln belohnt, um zellbasierte Therapien für ZNS-Erkrankungen voranzutreiben
 
Guilford Pharmaceuticals erhält das Patentrecht für Verbindungen, die das Nervenwachstum fördern
Quelle: Guillford Pharm. Pressemitteilung
Guilford Pharmaceuticals Inc. gab heute bekannt, dass sie vom U.S. Patentamt das Patent Nr. 5614547 erhalten hat. Das Patent bezieht sich auf die Zusammensetzung und den Gebrauch einer Reihe von chemischenVerbindungen, die das Nervenwachstum fördern und die Behandlung neurogenerativer Störungen unterstützen.
 
Diese Verbindungen sind neuroimmonophiline Liganden, die oral eingenommen werden und in Tiermodellen die Blut-Hirn-Barriere überwinden. Die Ergebnisse einiger dieser Feldversuche von Guilford mit GPI 1046, das jetzt durch Patent geschützt ist, wurden anfangs diesen Monats in Proceedings of the National Academy of Sciences (U.S.A.), Band 94, Nr. 5, Seiten 2019-2024, 1997, veröffentlicht.
 
"Wir freuen uns sehr, die Eintragung unseres ersten U.S. Patentes für unser neuroimmunophilines Programm bekanntzugeben. Bis heute haben wir sowohl zahlreiche US-Patente als auch ausländische Patente , die sich auf neuroimmunophiline Verbindungen und ihren Gebrauch beziehen, gesammelt." Die Wissenschaftler von Guilford haben durch die Anwendung von molekularstruktur-basierendem Medikamentenentwurf und kombinierten chemischen Techniken hunderte von kleinmolekularen neuroimmunophilen Verbindungen in mehreren verschiedenen chemischen Serien synthetisch hergestellt. Diese können bei Tieren die Nerven zum Wachstum oder zur Regeneration anregen.
 
"Wir untersuchen mit großer Energie die Wirkung unserer neuroimmunophilen Liganden in Tiermodellen. Die Versuche beziehen sich auf eine Reihe von chronischen und akuten neurogenerativen Störungen wie Parkinsonsche Krankheit, Alzheimersche Krankheit, Multiple Sklerose, traumatische Wirbelsäulenverletzungen, periphere Neuropathien und Schlaganfall", kommentierte der Präsident und Hauptgeschäftsführer von Guilford, Dr. Craig. R. Smith.
 
Guilford Pharmaceuticals Inc. ist eine biopharmazeutische Gesellschaft, die sich mit der Entwicklung von auf Polymeren basierenden therapeutischen Mittel gegen Krebs befasst. Darüber hinaus entwickelt sie aber auch neue Produkte zur Diagnose und Behandlung von neurologischen Krankheiten einschließlich Parkinsonscher Krankheit, Alzheimerscher Krankheit, Schlaganfall, schweren Kopfverletzungen, Wirbelsäulenverletzungen, Multipler Sklerose, peripheren Neuropathien und Kokainsucht.
 
 
 
04.03.1997
Forschungsergebnisse zu Guilfords neuroimmunophilinen Liganden GPI-1046
 
Quelle: Proceedings of the National Academy of Sciences
 
 
Guilford Pharmaceuticals Inc. kündigte heute die Veröffentlichung von Forschungsergebnissen zu GPI-1046, eine der wichtigsten Verbindungen in Guilfords Programm zur Entwicklung von nervenwachstumfördernden Medikamenten in der heutigen Ausgabe von Proceedings of the National Academy of Sciences (U.S.A.), Band 94, Nr. 5, Seiten 2019-2024, 1997, an. Die Ergebnisse dieser Forschungen zeigen, dass GPI-1046 Nerven vor Schädigungen schützen und Gehirnzellen zur Regeneration in Tiermodellen stimulieren kann.
 
Das von Dr. Solomon Snyder ( Johns Hopkins University School of Medicine) vorgestellte Papier präsentiert die Ergebnisse von Experimenten mit GPI-1046, ein auf oralem Wege verabreichter immunophiliner Ligand, der die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Die Studien zeigen, dass GPI-1046 sowohl die morphologische als auch funktionale Genesung in Tiermodellen bei peripheren Nervenverletzungen und der Parkinsonschen Krankheit fördert.
 
Es ist bekannt, dass immunsuppressive Medikamente wie Cyclosporin A und FK- 506 intrazellulare Proteine, die Immunophiline, binden. Vorher hatten Wissenschaftler der Johns Hopkins Universität schon entdeckt, daß Immunophiline sich im Gehirn 10 bis 40mal stärker anreichern, als im Immungewebe und dass Medikamente wie FK-506, die sich an Immunophilin binden, das Nervenwachstum in vitro und in vivo fördern, d.h. dass sie neurotroph sind. Durch molekularstruktur-basierende Medikamentenentwürfe und Kombination chemischer Techniken haben die Wissenschaftler von Guilford eine Reihe von neuen kleinmolekularen neuroimmunophilinen Liganden synthetisiert, die die neurotrophe Aktivität von FK-506 besitzen, aber keine immunsuppressiven Eigenschaften haben.
 
In einem Maus-Modell der Parkinsonschen Krankheit zeigte GPI-1046 einen sehr wirksamen neuroprotektiven Effekt auf das nigral-striatale dopamine System, eine Region des Gehirns, die von der Parkinsonschen Krankheit geschädigt wird. In diesen Studien wurde das Neurotoxin MPTP gleichzeitig mit GPI-1046 verabreicht, um einen ernsthaften Schaden an nigral-striatalen dopaminen Neuronen zu verursachen und um den von der Parkinsonschen Krankheit verursachten Schaden nachzubilden. Im Vergleich mit der MPTP-Kontrollgruppe schützte GPI-1046 mehr als 80% der nigral-striatalen dopaminen Neuronen.
"Die Ergebnisse lassen vermuten, dass neuroimmuniphiline Liganden wie GPI-1046 vielleicht einen neuen Weg für die Behandlung von neurogedenerativen Krankheiten eröffnen," so Dr. Peter Suzdak, Vizepräsident der Forschung, bei Guilford Pharmaceuticals Inc. und einer der Autoren des Artikels.
Die Studien gingen noch einen Schritt weiter im Bemühen, die menschliche Parkinsonsche Krankheit noch genauer nachzubilden. Dies erreichte man durch die Gabe von GPI-1046, nachdem die Schädigung der nigral-striatalen dopaminen Neuronen durch die Verabreichung zweier verschiedener Neurotoxine stattgefunden hatte, entweder MPTP oder 6-Hydroxydopamin: Bei diesen Experimenten wurde GPI-1046 bis zu einem Monat nach der Zerstörung der striatalen dopaminen Neuronen verabreicht. Schon bei Dosen von nur 4 mg/kg erhöhte GPI-1046 die Anzahl von funktionalen dopaminen Synapsen im Striatum signifikant. Auch zeigte sich, dass die Gabe von GPI-1046 sowohl den neuronalen Dopaminlevel als auch den Transfer verbesserte, was die physiologische Erholung anzeigte. Darüberhinaus verbesserte es signifikant das funktionale Verhalten bei Ratten. Dies wurde anhand des Drehverhaltens, das durch Apomorphin oder Amphetamin hervorgerufen wurde, gemessen.
 
"Eines der beeindruckendsten Merkmale der neurotrophen Aktivität dieser neuroimmunophilinen Liganden ist deren Effizienz und Potential", so kommentierte Dr. Joseph Steiner, Seniorwisscnschaftler und Chef der Biologischen Abteilung für das neuroimmunophiline Programm bei Guilford Pharmaceuticals und einer der Autoren dieses Papiers. GPI-1046 hat eine deutliche Verbesserung des neuriten Auswachsens in der sensorischen Ganglia schon bei Konzentrationen von nur 1 Pikomolar bewirkt. D. h., dass sein neurotrophes Potential größer ist als das des Nervenwachstumsfaktors (NGF) selbst!"
 
"Ein weiterer potentieller Vorteil von GPI-1046 ist, dass es oral eingenommen wird und die Blut-Gehirn-Schranke überwindet. Deshalb ist es wahrscheinlich nicht eingeschränkt von Transferproblemen ins zentrale Nervensystem, wie bei Wachstumsfaktoren aus Proteinen oder Peptiden," sagte Dr. Greg Hamilton, der Leitende Wissenschaftler und Chef der chemischen Abteilung des neuroimmophilinen Programms bei Guilford Pharmaceuticals, ebenfalls Autor dieses Papiers.
 
"Auf der Basis unserer bisherigen Experimente untersuchen wir mit Nachdruck unsere neuroimmunophilen Liganden als mögliche Behandlungswege für eine Reihe neurogenerativen Störungen wie Parkinsonsche Krankheit, Alzheimer Krankheit, Multiple Sklerose, traumatischen Kopf- und Wirbelsäulenverletzungen , Schlaganfall und peripheren Neuropathien , wie z.B. die diabetische Neuropathie. Wenn die fortgesetzte vorklinische Entwicklung erfolgreich fortschreitet, hoffen wir baldmöglichst klinische Versuche beginnen zu können", sagte der Präsident und Hauptgeschäftsführer von Guilford, Dr. Craig R. Smith.
 
 
21.08.1997
AMGEN erhält die Lizenzrechte an neurotrophen Substanzen von Guilford Pharmaceuticals Inc.
 
Quelle: AMGEN Pressemitteilung
 
 
Die Guilford Pharmaceuticals Inc. (GLFD) und die AMGEN Inc. (AMGN) gaben bekannt, dass sie eine Vereinbarung unterzeichnet haben, die AMGEN weltweite Rechte an den FKBP-neuroimmunophilinen Liganden von Guilford Pharm. gewährt. Diese Liganden sind eine neue Klasse von kleinmolekularen neurotrophischen Wirkstoffen.
 
Entsprechend den getroffenen Vereinbarungen erhält AMGN weltweit Rechte an FKBP-neuroimmunophilinen Verbindungen für alle therapeutischen und diagnostischen Anwendungen am Menschen; AMGEN wird klinische Entwicklungen und die Herstellung von Produkten begleiten und bezahlen und ihre weltweite Vermarktung übernehmen.
 
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Die Vereinbarung sieht Terminzahlungen für bis zu 10 genau spezifizierte Indikationen vor, wobei 7 Indikationen neurologischer und 3 Indikationen nicht neurologischer Art sind. GLFD erhält von der Entwicklung abhängige Terminzahlungen für jede Indikation und könnte bis zu 392 Mio. US$ an Terminzahlungen bekommen , falls alle 10 Indikationen erfolgreich entwickelt und gebilligt werden.
Weiterhin erhält GLFD Tantiemen aus dem Produktverkauf, und hat künftig eine Option, Phase I und Phase II der klinischen Entwicklung eines Produkts für eine Indikation zu begleiten; für ein Produkt kann GLFD in den USA auch als Co-Vermarkter auftreten. Für diese Promotion würden gewisse Kosten von AMGN übernommen. Wenn AMGN sich entscheidet, seine Optionen wahrzunehmen, dann repräsentiert diese Option ein zusätzliches Aktieninvestment von etwa 25 Mio. US$ in Wertpapiere von GLFD.
 
 
23.09.1997, Baltimore
Guilford Pharmaceuticals gibt positive Ergebnisse aus einer Studie an Primaten mit neuen neuroimmunophilinen neurotrophischen Wirkstoffen bekannt
 
Quelle: Guilford Pharm. Pressemitteilung
 
Erstmals belegen oral verabreichte neurotrophe Wirkstoffe ein Nachwachsen der Nerven und verbessertes Verhalten in einem Primatenmodell der Parkinsonschen Krankheit:
 
Guilford Pharmaceuticals gab heute Zwischenergebnisse einer laufenden Studie in einem Primatenmodell der Parkinsonschen Krankheit bekannt. Die Ergebnisse dieser Forschung zeigen, dass einer von Guilfords kleinmolekularen, FKBP-neuroimmunophilinen neurotrophen Wirkstoffen, GPI-1046, Gehirnzellen regenerieren und das motorische Verhalten bei diesem Primatenmodel der Parkinsonschen Krankheit verbessern kann.
 
Die Ergebnisse sind aus einer Studie, bei der in einem Rhesus-Affenmodell der Parkinsonschen Kranheitheit die verabreichten Dosen in Phasen erhöht wurden. Es sind die ersten aus einer 3 Phasen umfassenden Studie, die von einem akademischen Mitarbeiter durchgeführt werden. MPTP ist ein Neurotoxin, das bei der Verabreichung an Tiere ernstlich und selektiv nigral-striatale dopamine Neuronen im Gehirn schädigt, ähnlich einem von der Parkinsonschen Krankheit verursachten Schaden.
 
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"Die Ergebnisse der Studie sind beeindruckend. Diese Ergebnisse und die Bedeutsamkeit der Effekte, die wir beobachtet haben, sind konsistent zu den Ergebnissen, die wir schon früher an Mäusen und Ratten beobachtet hatten. Unsere Substanz hatte durchschlagende Effekte bei verschiedenen Affen, deren Fähigkeit zum selbständigen Fressen wiederhergestellt wurde, nachdem sie vor der Behandlung vollkommen unfähig waren, die betroffenen Gliedmassen zu bewegen. Durch eine mikroskopische Untersuchung der Gehirne haben wir auch offensichtlich korrespondierende Zunahmen bei der stratialen Nervenbildung , d.h. Wiederwachstum der beschädigten Nervenenden, festgestellt. Wir glauben, dass der Umfang der Genesung eine Funktion der Grösse der Schädigungen war. Bei einzelnen Affen gab es eine beträchtliche Wirkungsbreite; die Ergebnisse waren jedoch statistisch signifikant, mit Verbesserungen bei allen Messungen der lokomotorischen Aktivität, neurologischem Erscheinungsbild und der Feinmotorikkontrolle. Die Ergebnisse bei den Rhesusaffen betrachten wir als besonders signifikant, und basierend auf diesen sehr ermutigenden Ergebnissen haben wir jetzt die 2. und 3. Phase der Studie eingeleitet", sagte Dr. Peter Suzdak, Vizepräsident der Forschungsabteilung bei Guilford.
 
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Am 20. August 1997 traf Guilford Pharm. mit AMGEN eine Lizenzvereinbarung, die AMGEN weltweite Exklusivrechte an den FKBP-neuroimmunophilinen Verbindungen von Guilford verlieh.
 
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Diese Pilotstudie war eine offene, unkontrollierte Studie an sechs Rhesusaffen, die nach dem MPTP-Modell hemisphärisch in einen parkinsonartigen Zustand versetzt wurden. Die Tiere wurden bezüglich ihrer lokomotorischen Aktivität , ihres neurologischen Verhalten und ihrer Feinmotorik beobachtet (gemessen am Greif- und Fressverhalten). Es ist schon vorher gezeigt worden, dass die Verabreichung von MPTP an Rhesusaffen eine signifikante Abnahme der lokomotorischen Aktivität bewirkte, das neurologische Verhalten störte und den Verlust der Feinmotorik bewirkte. Diese Defizite im Verhalten beginnen sofort nach der Gabe von MPTP und erreichen ihre maximale Schadenshöhe sechs bis acht Wochen später. Auf Grund früherer Arbeiten gilt es als allgemein anerkannt, dass der in diesem Modell durch MPTP verursachte Schaden permanent ist - ohne spontane Besserungen.
 
In dieser ersten Phase der Studie wurde MPTP zuerst an Affen verabreicht, dann folgte 10 Wochen später die Gabe von GPI-1046. Man wollte beobachten, ob die Substanz eine Umkehr der durch MPTP bewirkten motorischen Verhaltendefizite bewirken könne und ob sie die dopaminergenen Nervenenden im Gehirn regenerieren konnte. Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse dieser vorläufigen Studie, werden die nächsten zwei Phasen der Studie durchgeführt, um die schützenden und regenerativen Effekte von GPI-1046 beim Rhesusaffenmodell noch extensiver zu prüfen.
 
GPI-1046 wurde einmal täglich auf oralem Weg verabreicht. Die Studie sah steigernde Dosen von 0,3, 1,0, 3,0, und 10,0mg/kg vor. Alle zwei Wochen wurde die Dosis erhöht. Schon bei Dosen von nur 1 mg/kg wurden positive Wirkungen beobachtet. Die Tiere wurden nach ihrem Verhalten bei den jeweiligen Dosierungen eingeschätzt und nach dem Ende der Studie wurden ihre Gehirne mikroskopisch auf Nervenwachstum untersucht.
 
 
08.10.1997, Lincoln
CytoTherapeutics wurde mit 4 Millionen US$ Fördermitteln belohnt, um zellbasierte Therapien für ZNS-Erkrankungen voranzutreiben
 
Quelle: CytoTherapeutics Pressemitteilung
 
CytoTherapeutics Inc. wurde mit insgesamt 4 Millionen US$ durch das Programm für fortschrittliche Technologien (ATP) des National Institiute of Standards and Technologie (NIST) belohnt, um die Forschung über Behandlungsmöglichkeiten neurodegenerativer Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) zu fördern. Die Anerkennungen - in Höhe von jeweils 2 Millionen US$ und über einen Zeitraum von 3 Jahren laufend - werden die Forschung über zwei Zelltherapieprodukte fördern, die gekapselte Zellimplantate nutzbar machen sollen, um zellwachstumsstimulierende Stoffe (sog. Wuchsfaktoren) freizusetzen und neuronale Vorläuferzellen nutzbar machen sollen, um durch Krankheit oder Unfall geschädigtes neuronales Gewebe ersetzen zu können. Das Unternehmen wird die Fördergelder für diese Programme aufwenden.
 
"Wir sind angenehm überrascht und zufrieden, daß die medizinischen und kommerziellen Perspektiven unserer zellbasierten Technologie mit diesen Preisen von der Bundesregierung bedacht wurden," äußerte sich M. Rose, Dr. med., Präsident und Hauptgeschäftsführer. „Wir fühlen uns verpflichtet, zellbasierte Therapien in die forderste Front neurologischer Behandlung zu bringen und die Auszeichnungen verstärken unsere Möglichkeiten, diese Technologie zum Patientennutzen voranzubringen."
 
Die beiden Programme des Unternehmens wurden unter 565 Bewerbungen und 64 Finalteilnehmern in 7 Kategorien ausgewählt. Dies ist das erste Jahr, in dem die ATP Projekte der Kategorie Gewebeenginiering fördert. Lars Wahlberg, Dr. med., Dr. ph., Direktor für Kerntechnologien und Joseph P. Hammang, Dr. ph., Direktor der Zell- und Molekularbiologie werden die NIST-Programme des Unternehmens für das Wuchsfaktoren liefernde bzw. das Vorläuferzellen implantierende Programm leiten.
 
Das Ziel des "Transfusionsprogrammes" ist es, Methoden zu entwickeln, die ein schnelles Verfolgen und Managen solcher Zellinien ermöglichen, die nach Verpflanzung ins Zentralnervensystem überleben und spezielle Wirkstoffe produzieren können, mit denen man für eine Reihe von Erkrankungen, die derzeit nicht heilbar sind wie z.B. Parkinson und Zuckerblindheit, effiziente Therapien entwickeln kann.
 
Das Ziel des "Neuronalen-Vorläuferzellen-Programms" ist es, Zellinien menschlicher Vorläuferzellen zu generieren und die Faktoren für deren Wuchs und Differenzierung als Basis für eine Reparatur des ZNS zu identifizieren. Damit könnte man die restaurative Behandlung unterschiedlichster ZNS-Erkrankungen ermöglichen.
 
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CytoTherapeutics ist ein führendes Unternehmen bei der Entwicklung zellbasierter Therapien. Die "Transfusionstechnologie" des Unternehmens ist dazu ausgelegt, eine Reihe schwerer Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) wie z.B. posttraumatische chronische Schmerzen behandeln zu können, indem therapeutisch wirksame Substanzen direkt im ZNS von speziellen implantierten Zellen erzeugt und dosisgerecht abgegeben werden. Das "Neuronale-Vorläuferzellen-Programm" des Unternehmens möchte neuronales Gewebe, das infolge von Krankheit oder Unfall geschädigt oder abgebaut wurde reparieren bzw. wiederaufbauen. Mit seiner schweizerischen Tochterfirma Modex Therapeutiques SA entwickelt das Unternehmen auch Transfusionsbehandlungen für Diabetes, Fettsucht und Blutkrankheiten.
 
 
 
 
 
Der Liquor von Multiple Sklerose Patienten inaktiviert den neuronalen Na+-Ionenstrom
 
 
 
Quelle: Ergebnisse der Studie dreier Arbeitsgruppen veröffentlicht in Brain Pathology 6: 259-274 (1996)
 
Autoren: Claudia F. Lucchinetti, Moses Rodriguez von der Neurologischen Abt. der Mayo Clinic Rochester, Minnesota, Wolfgang Brück vom Institut für Neuropathologie der Universität Göttingen und Hans Lassmann vom Institut für Neurologie der Universität Wien
 
Die Autoren berichten über die Untersuchungsergebnisse an Läsionsgewebe von MS-Patienten:
 
"Die Multiple Sklerose ist eine entzündliche demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Das Kennzeichen des Krankheitsgeschehens sind demyelinisierte Läsionen mit reaktiver Formation gliösen Gewebes. Jedoch läßt eine detaillierte Analyse der Demyelinisierungsmuster, des Oligodendrozytenabbaus und die Reaktion anderer Gewebekomponenten vermuten, daß die Pathologie der Myelinzerstörung verschiedenartig verläuft. In dieser Aufarbeitung präsentieren wir ein neues Klassifikationsschema der Läsionsaktivität auf der Basis der molekularen Zusammensetzung der Myelinabbauprodukte in den Makrophagen. Wenn diese Kriterien benutzt werden, können unterschiedliche Arten von Läsionen gebildet werden, z.B. Demyelinisierung mit relativ starker Erhaltung der Oligodendrozyten, Myelinzerstörung mit begleitendem und vollständigem Abbau der Oligodendrozyten oder primärer Zerstörung bzw. Störung der Zelle und darauf folgendem Myelinabbau.
Weiterhin kann in einigen Fällen auf eine primäre selektive Demyelinisierung ein Oligodendrozytenverlust in der etablierten Läsion folgen. Schließlich resultieren einige außerordentlich schwere Bedingungen in destruktiven Läsionen mit Verlust von Myelin, Oligodendrozyten, Axonen und Astrozyten. Diese Verschiedenartigkeit der Plaquetypen wird im Verhältnis zu jüngsten Tiermodellen entzündlicher Demyelinisierung diskutiert, die zeigen, daß unterschiedliche immunologische Wege zur Formation demyelinisierter Läsionen führen können, welche die oben geschilderten unterschiedlichen strukturellen Aspekte enthüllen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, daß die demyelinisierten Läsionen der Multiplen Sklerose einen gemeinsamen pathologischen Endpunkt einer Reihe unterschiedlicher immunologischer Mechanismen der Myelinzerstörung bei dieser Krankheit widerspiegeln."
 
Kommentar der Redaktion:
 
Die Ergebnisse der Studie lassen sich gut in Einklang mit der Beobachtung bringen, daß bei der Multiplen Sklerose im Frühverlauf drei unterschiedliche Arten des klinischen Bildes auftreten:
Typ A: vollständige Remission der Verschlechterung
Typ B: teilweise Remission der Verschlechterung
Typ C: keine Remission der Verschlechterung
Nach entsprechend langer Krankheitseinwirkung tendieren die meisten Verläufe zum Typ C.
 
Nutzen der Studie:
Durch Vergleich der in Tiermodellen bereits bekannten Arten von Krankheitsverursachung und des Krankheitsprozesses der Demyelinisierung (z.B. neurotrophe Viren oder zytotoxische Substanzen) versuchen die Forscher auf den entsprechenden krankheitsbildenden Prozess beim Menschen zu schließen.
Wenn es gelingt, den Läsionstyp durch neuroradiologische Verfahren festzustellen, läßt sich damit eine Interventionsstrategie für den Kliniker ableiten, d.h. relativ genau einschätzen, welche immunmodulierenden oder regenerierenden Medikamente Aussicht auf Wirkung haben. Dies bedeutet letztlich in Zukunft die bessere und schnellere Einstellung auf den Krankheitsverlauf.

 

Quelle: Brain 1996 Apr; (Pt2): 457-463
 
Autoren: Koller H., Buchholz J., Siebler M.
Abteilung für Neurologie der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf
 
Die Multiple Sklerose ist eine häufige entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems. Man findet eine große Anzahl an immunologisch aktiven Molekülen im Nervenwasser (Liquor) dieser Patienten, jedoch ist ihre Rolle, speziell als Verursacher transienter (vorübergehender) Symptome unklar. Deshalb untersuchten wir den Einfluß des Liquors von 13 MS-Patienten auf die Membranströme kultivierter kortikaler Neurone embryonaler Ratten und verglichen diesen mit dem Effekt des Liquors von 12 Patienten mit nicht entzündlichen neurologischen Erkrankungen. Wir fanden einen Anstieg der Na+ Ionenstrominaktivierung durch eine Verschiebung der HOO-Kurve zu hyperpolarisierenden Potentialen mit 9.3 mV. Dieser Effekt konnte durch Liquorreinigung zurückgebildet und durch die MS-Liquorerhitzung inaktiviert werden.
Der Grad der Verschiebung reichte von 4.3mV bis zu 17.6mV und korrelierte mit dem IgG-Index, aber nicht mit dem Grad an Pleozytose (Zellvermehrung), sowie nicht mit dem Protein- oder Albumingehalt. Die maximale Amplitude des Na-Stromes war unverändert. Wir schlossen daraus, daß diffusionsfähige Stoffe in den Liquor entlassen werden, die die neuronale Erregbarkeit und damit die Funktion des neuronalen Netzwerks stören. Diese Faktoren mögen sehr wohl zu den vorübergehenden neurologischen Symptomen beitragen, die bei "aktiver" Multipler Sklerose beobachtet werden.

Kommentar der Redaktion: siehe auch die Hypothese Zur Pathologie der Astrozyten

 
 
 
Forschungsergebnisse zur Blut-Hirn-Schranke (BHS)
Forschungsergebnisse zu Umwelteinflüssen
 
 
 
 
17.01.1997 ICOS beginnt eine Phase II-Studie mit Hu23F2G
 
Die Auswirkung von Steroiden auf Liquor-Matrix-Metalloproteinasen bei Multipler Sklerose: Zusammenhang mit Verletzungen der Blut-Hirn-Schranke
 
Zytokininduzierte Meningitis wird bei Mäusen mit endothelialer Selektindefizienz dramatisch abgeschwächt
 
Die protektive Wirkung von Tirilazad-Mesylat und des Metaboliten U-89678 bei Blut-Hirn-Schranken-Schaden nach subarachnoidaler Hämorrhagie und lipidperoxidativer neuronaler Verletzung
 
Der Einfluß von Zytokinen auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke in vitro
 
Lymphozytär-endotheliale Zellinteraktionen bei Multipler Sklerose
 
Lösliches E-selekin bei Multipler Sklerose
 
Stickstoffoxid abhängige Veränderung der BHS-Permeabilität im Gehirn
 
 
Hier einige neuere Forschungsergebnisse bezüglich der Blut-Hirn-Schranke.
Ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS) scheint Teil des grösseren Rätsels MS zu sein.
 
 
17.01.1997, Seattle
ICOS beginnt eine Phase II-Studie mit Hu23F2G
 
Quelle: ICOS Pressemitteilung
 
Das Pharmaunternehmen ICOS kündigte den Beginn einer klinischen Studie der Phase 2 mit Hu23F2G bei schubförmiger Multipler Sklerose an.
 
Es ist eine placebokontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie mit 200 Patienten.
 
Die Feststellung neurologischer Besserung ist der erste gemeinsame Anspruch dieser klinischen Studie. Dies wird durch Serienmessungen neurologischer Funktionen während einer der Behandlung folgenden dreimonatigen Periode erreicht. Die Verringerung von Läsionen, die mit Kernspinaufnahmen aufgezeichnet werden, sind das zweite Ziel der Studie.
 
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Das Unternehmen glaubt, daß Hu23F2G die Schwere und Dauer der MS-Schübe verringern kann. Die Substanz soll die Potenz der T-Lymphozyten beeinträchtigen, sich an die Endothelien der Gefäßwände des Zentralnervensystems (ZNS) zu binden und dadurch ihre Invasionsfähigkeit ins ZNS begrenzen. Dieser Effekt könnte ein schnelleres Entzündungsabklingen ermöglichen und den neurologischen Zellschaden reduzieren.
 
Im März 1996 startete das Unternehmen eine Phase-2-Studie bei Patienten mit traumatisch hämorragischem Schock (verletzungsbedingter Blutungsschock). Eine dritte Phase-2-Studie mit Hu23F2G soll bei Herzmuskelinfarkt in diesem Jahr beginnen. Obwohl die Entstehungsursachen dieser drei Erkrankungen ziemlich unterschiedlich sind, ist der durch die weißen Blutkörperchen verursachte Schaden allen in diesem Stadium gemeinsam.
 
ICOS erfindet und entwickelt neue Pharmazeutika durch die Exploration von Stellen im Entzündungsgeschehen, die zur Einführung spezifisch und effizienter wirksamer Medikamente führen können. Die Forschungs- und Entwicklungsprogramme der Firma schließen akute und chronische Bedingungen ein, wie sie bei ARDS, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Asthma, hämorragischem Schock, männlichen Errektionsstörungen, Multipler Sklerose, Herzmuskelinfarkt und Schuppenflechte vorkommen.
 
 
Quelle: IMSSF
 
 
Authoren: oRosenberg GA oDencoff JE oCorrea N Jr oReiners M oFord CC Adresse: Department of Neurology, University of New Mexico, School of Medicine Albuquerque, USA. Abgek. Journal- Titel: Neurology, Datum der Veröffentlichung: Juni 1996, Journal Band 46, S. 1626-1632
 
Ergebnis: Kontrastverstärkte Kernspinaufnahmen bei Patienten mit MS zeigen, daß eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) allgemein vorkommt. Die Veränderungen der kapillaren Permeabilität gehen oft einem T2-gewichteten Kernspinnachweis von Gewebeschaden voraus. Bei Tierversuchen öffnet eine intrazerebrale Injektion der Matrix-Metalloproteinase (MMP) 72-kDa Typ IV Kollagenase (Gelatinase A) die BHS durch Störung der basalen Lamina um die Kapillaren (Metalloproteinasen sind eiweißspaltende Enzyme). Steroide bewirken die Produktion von endogenem MM und Gewebeinhibitoren für Metalloproteinasen (TIMPs). Um die Rolle der MMP-Aktivität bei einem BHS-Schaden während einer akuten Verschlimmerung der MS zu bestimmen, maßen wir MMP im Liquor von Patienten mit MS. Patienten (n =7), die Steroide zur Behandlung einer akuten Episode von MS erhalten hatten, wurde eine Liquorprobe vor und 3 Tage nach der Gabe von Methylprednisolon (1 g/Tag) entnommen. Die Patienten wurden einer abgestuften neurologischen Untersuchung (Gadolinium-verstärkte Kernspinaufnahmen) vor der Behandlung unterzogen. Liquorstudien schloßen eine vollständige Protein-Zellzählung und ein demyelinierendes Profil ein. Wir maßen die Pegel von MMPs, vom Plasminogenaktivator des Typs Urokinase(uPA), und von TIMPs durch Zonenelektrophorese, umgekehrte Zonenelektrophorese und Western-Plots.
Die MMP, 92-kDa Typ IV Kollagenase (Gelatinase B) fiel von 216 +/-70 vor der Steroidgabe auf 54 +/-26 relative Zonenlösungseinheiten.
 
 
 
Zytokininduzierte Meningitis wird bei Mäusen mit endothelialer Selektindefizienz dramatisch abgeschwächt
 
Authoren: oTang T oFrenette PS oHynes RO oWagner DD oMayadas TN, Adresse:
Pathologische Abteilung, Brigham und Frauenhospital, Boston, Massachusetts 02115, USA,Journal Titel: J Clin Invest D Veröffentlichungsdatum: 1 Juni 1996, Journal Band: 97, S. 2485 ff.
 
Ergebnis: Die Leukozytenanhäufung in zerebrospinaler Flüssigkeit und die Störung der Blut-Hirn-Schranke sind zentrale Komponenten der Meningitis (Hirnhautentzündung) und mit einer schlechten Prognose verbunden. Genetisch bewirkte Defizienzen oder funktionale Inhibition von endothelialen Leukozyten-Adhäsionrezeptoren P- oder P- plus E-Selektinen führen zu Defiziten beim Leukozytendurchfluß und zum Gefässaustritt. Jedoch wurde ihre Auswirkung auf die meningeale Entzündung vorher noch nicht getestet. Deshalb wurde ein akutes zytokininduziertes Meningitismodell verbunden mit signifikanter Leukozytenanhäufung in der zerebrospinalen Flüssigkeit (durchschnittlich 14,000 Leukozyten/microl) und Blut-Hirn-Schranken-Durchlässigkeit bei ausgewachsenen Mäusen entwickelt. Dieses Modell wurde bei Mäusen mit P- Selektin-Mangel und Mäusen mit P- und zusätzlichem E-Selektin-Mangel angewendet . Eine teilweise Inhibition des Zustroms von Leukozyten in die zerebrospinale Flüssigkeit und Durchlässigkeit der BHS wurde bei Mäusen mit P-Selektin-Mangel festgestellt. Mäuse mit P-Selektin-Mangel und zusätzlichem E-Selektin-Mangel zeigten eine fast vollständige Inhibition dieser Parameter. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, daß P- und E-Selektine gemeinsam zur Meningitis beitragen und daß möglicherweise die funktionale Blockade von beiden endothelialen Selektinen in Verbindung mit Antibiotika einen therapeutischen Weg zur Behandlung von bakterialer Meningitis eröffnet.
 
 
 
Lymphozytär-endotheliale Zellinteraktionen bei Multipler Sklerose: Krankheitsspezifität und Beziehung zum zirkulierenden Tumor-Nekrose-Faktor-alpha und humoralen Adhäsionsmolekülen
 
Autoren: Vora AJ; Kidd D; Miller DH; Perkin GD; Hughes RA; Ellis BA; Dumonde DC; Brown KA
Quelle: Multiple Sklerose, Juni 1997,3:3, S. 171-179
 
Die Studie sollte zwei Fragen klären: Erstens, ob die übernormal starke Haftfähigkeit von Lymphozyten im Blut von MS-Patienten an endotheliale Zellmonolayer, die mit Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha) behandelt worden waren, auch bei anderen entzündlichen Erkrankungen auftraten; zweitens, ob die Hafteigenschaften sich mit der Krankheitsaktivität und den Konzentrationen von zirkulierendem TNF-alpha und löslichen Adhäsionsmolekülen ändern würden. Im ersten Teil der Untersuchung ergab sich, daß Lymphozyten von 14 Patienten mit MS stärker an TNF-alpha behandelten endothelialen Zellen (Blutgefäßzellen) hafteten (P<0,01) als die von gesunden Kontrollpersonen, wobei die Hafteigenschaften der Lymphozyten von 12 Patienten mit rheumatoider Arthritis, 8 Patienten mit Schuppenflechte und 10 Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen normal waren.
In der zweiten Phase der Arbeiten fand man bei weiteren 6 MS-Patienten durch Messungen der Haftfähigkeit von Lymphozyten, die in monatlichen Intervallen über einen Zeitraum von 5-8 Monaten durchgeführt wurden, daß Änderungen in der Haftfähigkeit TNF alpha behandelter endothelialer Zellen direkt mit der Änderung des Levels zirkulierenden TNF-alphas (r=0,77; P=0,001) und von löslichem vaskulärem Zelladhäsionsmolekül-I (sVCAM-1) (r=0,67; P=0,001) einhergingen. Eine Zunahme der Krankheitsaktivität, gemessen durch T2-gewichtete und gadolinium verstärkte Kernspinaufnahmen des zentralen Nervensystems (ZNS), trat bei 2 Patienten auf und war mit erhöhter lymphozytärer Adhäsion und einem Anstieg des TNF-alpha im Blut verknüpft. Weitere Analysen mit 34 Blutproben der 6 MS-Patienten enthüllten eine direkte Beziehung der Konzentrationen von löslichem L-Selektin (sL-selectin) und löslichem interzellulärem Zelladhäsionsmolekül I (sICAM-I) (r=0,65; P<0,001) und zwischen sL-selektin und sTNF-alpha (r=0,42; P<0,02).
Diese Befunde stützen die Sichtweise, daß die Krankheitsaktivität bei Multipler Sklerose mit einer erhöhten adhäsiven Interaktion von Blutlymphozyten mit dem vaskulären Endothelium an entzündeten Stellen innerhalb des ZNS einhergeht.
 
 
Lösliches E-selekin bei Multipler Sklerose: Erhöhte Konzentrationen bei Patienten mit primär progressiver Erkrankung
 
Authoren: Giovannoni G; Thorpe JW; Kidd D; Kendall BE; Moseley IF; Thompson AJ; Keir G; Miller DH; Feldmann M; Thompson EP
Quelle: J Neurol Neurosurg Psychiatry, Jan. 1996, 60:1, 20-26
 
Ziel:
Bestimmung, ob die Konzentration von löslichem E-selektin (sE-selectin), einem immunologischen Marker für endotheliale Aktivierung, mit dem Gadolinium-Enhancement (Gd-) auf Kernspinaufnahmen bei Patienten mit Multipler Sklerose korrelliert ist.
Methoden:
Die sE-selektin Konzentrationen wurden bei 28 Patienten mit Multipler Sklerose und bei 10 Kontrollpersonen bei gleichzeitigen monatlichen gadoliniumverstärkter Kernspinaufnahmen gemessen. Komplementreaktives Protein (CRP), von Willebrand Faktor (vWF), und Tumor-Nekrose-Faktor-alpha wurden ebenfalls bestimmt.
Resultate:
Primär chronisch progressive Patienten (pCP) hatten signifikant erhöhte sE-selektin Konzentrationen im Vergleich zu Patienten mit schubförmig remittierendem (RR) und sekundär chronisch progredientem Verlauf (sCP), die normale Konzentrationen aufwiesen (22,2 SD 6,1 ng/ml versus 9,8 SD 2,1 ng/ml und 7,7 SD 2,7 ng/ml; P=0,03). Dieser Unterschied kam durch 5 der 10 pCP-Patienten zustande, die einen andauernd erhöhten sE-selektin Level bei relativ inaktivem Kernspinbild aufwiesen. Es konnte keine Korrelation zwischen sE-selektin Konzentrationen und Gd-Verstärkung im Kernspin beobachtet werden; aber es existierte eine enge Korrelation zwischen den mittleren Konzentrationen von sE-selektin und TNF-alpha (r=0,71; P<0,001). Trotz erhöhter sE-selektin und TNF-alpha Konzentrationen hatten pCP-Patienten normale CRP-Konzentrationen (1,03 SD 1,14 mg/l), die signifikant niedriger lagen als bei RR- und sCP-Patienten (3,16 SD 2,54 mg/l bzw. 2,28 SD 2,1 mg/l; P=0,03). Erhöhte CRP-Konzentrationen korrelierten nicht mit infektiösen Episoden, Schüben und Gd-verstärktem Kontrast, und waren signifikant erhöht, wenn keine Läsionsaktivität gefunden wurde.
Konzentrationen des vWF waren bei allen Patientengruppen normal.
Schlußfolgerungen:
Die Ergebnisse unterstreichen weiterhin die Unterschiede zwischen Patienten mit primär chronisch progredientem Verlauf gegenüber denen mit schubförmig remittieredem oder sekundär chronisch progredientem Verlauf.
 
 
 
Authoren: oSmith SL oScherch HM oHall ED, Adresse: Central Nervous System Dep.
 
Ergebnis: Es wurde kürzlich in einer großen multinationalen klinischen Testserie der Phase III gezeigt, daß der 21-aminosteroide Lipid-Peroxidationsinhibitor Tirilazad-Mesylat (U-74006F) die Sterblichkeitsrate mindert und die neurologische Gesundung bei Patienten 3 Monate nach dem Ausbruch einer aneurismalen subarachnoidalen Hämorrhagie (SAH) verbessert . Bei Mensch und Tier bildet sich ein Tirilazad-Haupt-Metabolit, U-89678, wenn die 4-5er Doppelbindung im A-Ring reduziert wird, und es wurde behauptet, daß dies signifikant zu Tirilazads neuroprotektiver Wirkung beiträgt. Im ersten Experiment der gegenwärtigen Studie verglichen die Autoren die Wirkungen von Tirilazad und U-89678 bei akutem Blut-Hirn-Schranken-Schaden (BHS-) bei Ratten, denen eine SAH via Injektion von 300 Mikrolitern von autologem nichtheparinisiertem Blut unter die Hirnhaut des linken Kortex verabreicht worden war. Bei der Behandlung wurde den Ratten intravenös entweder 0.3 bzw. 1.0 mg/kg Tirilazad oder U-89678 10 Minuten vor und 2 Stunden nach SAH verabreicht, und der BHS-Schaden wurde 3 Stunden nach SAH gemäß dem Gefäßaustritt des proteingebundenen blauen Evansfarbstoffes in den verletzten Kortex quantifiziert. Die Ergebnisse zeigten, daß 0.3 und 1.0 mg/kg Tirilazad signifikant den von SAH induzierten BHS-Schaden reduzierten (35.2%).
 
 
 
Author: ode Vries HE oBlom-Roosemalen MC ovan Oosten M ode Boer AG ovan Berkel TJ oBreimer DD oKuiper J, Adresse: Division of Pharmacology, Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, University of Leiden, The Netherlands, Journal Titel: Neuroimmunology, Datum der Veröff.: Jan. 1996
 
Ergebnis: Die Auswirkungen der Zytokine Tumor-Nekrosefaktor alpha (TNF-alpha), Interleukin (IL)-1 beta und Interleukin (IL)-6 auf die Permeabilität von Monolagen zerebral-endothelialer Zellen von Ratten (RCEC) wurden untersucht, um potentielle Veränderungen bei der Integrität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) einzuschätzen. Diese RCEC-Zellen bildeten den Nährboden für feste Monolagen mit einem transendothelialen elektrischen Widerstand (TEER) von 100-150 Ohm/cm2 auf Polykarbonatfiltern. Setzte man die RCEC-Zellen dem TNF-alpha, IL-1 beta und IL-6 aus, wurde eine Abnahme des TEER bewirkt, der sogar durch 1 muM von Indomethazin, einem Zyklooxygenase-Inhibitor, ganz aufgehoben werden konnte. Zusätzlich konnte der Effekt von IL-1 beta auf TEER über Monolagen von RCEC-Zellen durch IL-1 Rezeptorantagonisten vollständig verhindert werden. Folglich induzieren Zytokine einen Durchbruch der BHS in vitro. Bei diesem Prozeß scheint die Zyklooxygenase-Aktivierung innerhalb der endothelialen Zellen eine Schlüsselrolle zu spielen.
 
 
 
Authoren: Shukla A oDikshit M oSrimal RC, Adresse: Pharmacology Division, Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India, Abgek. Journal Titel: Experientia, Veröff.: 15. Feb. 1996, Journal Band s. 136 -140
 
Ergebnis: Die Rolle von Stickstoffoxid (NO), einem sehr bekannten Wirkstoff zur Gefäßerweiterung (Vasodilator), bei der Regulierung der Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität (BHS-) ist unklar. Deshalb wurde die vorliegende Studie geplant, um die Rolle von NO-freigebenden Verbindungen wie Sodium-Nitroprussid (SNP) und der aktiven Metabolite von Molsidomin, SIN-1, als auch eines Vorgängers von NO, L-Arginin, auf diese physiologische Barriere einzuschätzen. Die Permeabilität wurde durch Benutzung mehrerer Kontrastmittel eingeschätzt. Alle drei Wirkstoffe verbesserten die Permeabilität der BHS für die Kontraststoffe. Die Zunahme der von L-Arginin bewirkten Permeabilität wurde nicht von N-nitro-L-Arginin- Methylester blockiert. Mit L-Arginin behandelte Gehirne zeigten keine erhöhten Salpetersäurewerte und schlossen so die Möglichkeit der NO-Erzeugung und der damit verbundenen Auswirkungen auf die Änderung der BHS-Permeabilität aus.
Daraus schließt man, daß NO selbst eine Zunahme der Permeabilität der BHS bewirkt. Jedoch wird eine arginininduzierte Öffnung nicht mittels NO bewirkt.
 
 
 
 
 
Okt. 1997
Vitamin D und Multiple Sklerose
 
Quelle: Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine
Autoren: Hayes CE, Cantorna MT, DeLuca HF, Institution Department of Biochemistry, University of Wisconsin, Madison 53706, USA
 
Kürzlich konnte klar demonstriert werden, daß exogenes 1,25-dihydroxyvitamin D3, die hormonelle Form des Vitamins D3, vollständig den Ausbruch der experimentellen autoimmunen Enzephalitis (EAE), einem weithin akzeptierten Mausmodell der menschlichen Multiplen Sklerose (MS), verhindern kann. Dieses Ergebnis hat die Aufmerksamkeit auf einen möglichen Zusammenhang dieser Erkrankung mit Vitamin D gerichtet. Obwohl genetische Merkmale gewiß zur Anfälligkeit für MS beitragen, ist ebenfalls ganz klar ein Umweltfaktor beteiligt.
Es ist gesichert, daß ein kritischer Umweltfaktor der Grad der Sonnenstahlungseinwirkung und damit die Produktion von Vitamin D3 in der Haut ist; weiterhin, daß die hormonelle Form von Vitamin D3 einen selektiven Immunsystemregulator darstellt, der dieser Autoimmunerkrankung entgegenwirkt.
So wird bei geringer Bestrahlung ungenügend Vitamin D3 produziert, was die Produktion von 1,25-dihydroxyvitamin D3 limitiert und das MS-Risiko erhöht. Obwohl die Augenscheinlichkeit, daß Vitamin D3 einen schützenden Faktor gegen MS bildet indirekt abgeleitet ist, ist sie ?stark. Diese Theorie kann die auffallende geographische Verteilung der MS-Häufigkeit erklären, die am Äquatorgürtel nahezu null ist und mit der geographischen Breite in beiden Hemisphären dramatisch ansteigt. Sie kann auch zwei eigenartige geographische Anomalitäten erklären, eine in der Schweiz mit hohen Erkrankungsraten im Flachland und niedrigen im Gebirge, und eine in Norwegen mit hoher Erkrankungsrate im Inland und niedriger an der Küste. Die Intensität von UV-Licht ist hoch über dem Meeresspiegel höher, was eine höhere Vitamin D3 Syntheserate und damit geringeres Erkrankungsrisiko bedeutet. An der norwegischen Küste wird viel Fischöl konsumiert. Fischöl ist reich an Vitamin D3. Weiterhin ergeben die EAE-Experimente starke Unterstützung für die Wichtigkeit von Vitamin D3 zur Reduktion der Anfälligkeit für MS. Wenn diese Hypothese richtig ist, dann haben 1,25-dihydroxyvitamin D3 oder seine analogen Formen großes therapeutisches Potential für MS-Patienten. Noch wichtiger erscheint, daß die laufende Forschung und die Kenntnisse über die Bedeutung der Sonnenbestrahlung zusammen die Möglichkeit eröffnen, die MS bei anfälligen Personen vielleicht durch frühe Interventionsstraegien verhüten zu können, die adequate Level von 1,25-dihydroxyvitamin D3 oder seinen Analogen bereitstellen.
 
 
Nov. 1997

Quelle: NINDS

Eine Belastung durch reaktivierte Herpesviren kann in Zusammenhang mit Multipler Sklerose gebracht werden, einer Autoimmunkrankheit, bei der der Körper sein eigenes Gewebe angreift. Die Ergebnisse einer von Wissenschaftlern am National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland, durchgeführten Studie stützen erheblich die Beweislage über die Rolle von Virenauslösern bei MS; sie können als Grundstein für klinische Versuche über die Behandlung mit antiherpetischen Wirkstoffen dienen. Dies ist die erste veröffentlichte Studie in größerem Umfang, die eine Verbindung eines menschlichen Herpes-Virus zum Verlauf der Krankheit MS herstellt.
 
In der Studie zeigten mehr als 70% der Patienten, die an der schubförmig-remittierenden Form von MS litten, eine erhöhte Immunreaktion auf den menschlichen Herpesvirus 6 (HHV-6) und etwa 35% der untersuchten MS-Patienten hatte meßbare Werte von aktivem HHV-6 in ihrem Serum. Wissenschaftler glauben, daß es unter Umständen während des Verlaufs von MS einen Zeitpunkt gibt, wo sich das seit Jahren im Körper ruhende Virus aktiviert und sich in einer Untermenge von MS-Patienten bemerkbar macht. Die Studie erschien in der Dezemberausgabe 1997 von Nature Medicine.
 
"Wir erwarten, daß gegenwärtig verfügbare antivirale Mittel wie z.B. Acyclovir, eines Tages erfolgreich bei MS angewandt werden können", sagte Steven Jacobson, Dr. der Pharmazeutik und Chef der viral-immunologischen Abteilung bei NINDS und einer der führenden Forscher der Studie. "Wir hegen schon eine zeitlang den Verdacht, daß möglicherweise ein Virus bei MS eine Rolle spielt, und diese Ergebnisse zeigen sicherlich auf dieses besondere Virus. Aber wir müssen mehr wissen, bevor wir zur klinischen Versuchsphase übergehen.
 
"Wir glauben schon lange, daß Genetik, ein Autoimmunfaktor oder etwas Virenähnliches in der Umwelt möglicherweise MS verursacht," sagte Dr. Jacobson. "Man kann sicherlich von einer Kombination dieser Faktoren ausgehen, nämlich daß eine kleine Gruppe von Individuen genetisch empfänglich für einen Virus ist. Wenn das HHV-6 Virus wirklich hinter MS steckt, dann müssen wir auch in Erfahrung bringen, warum eine Infektion mit so einem verbreiteten Virus bei so wenigen Menschen eine Krankheit auslöst".
 
HHV-6 ist relativ neu für Wissenschaftler. Es ist bekannt, daß es eine verbreitete Kinderkrankheit, Roseola, auslöst. Man weiß, daß HHV-6 bei 90% der erwachsenen Amerikaner als Ergebnis einer Infektion während der ersten Lebensjahre vorkommt.
 
Wissenschaftler glauben, daß die Reaktivierung des HHV-6-Virus möglicherweise mit dem Zusammenbruch der Schutzschicht der Nerven, dem Myelin, zusammenhängt. Reaktivierung ist charakteristisch für Herpesviren.
 
Bei der Studie untersuchten Forscher das Serum von 102 Individuen. 36 von ihnen hatten MS. Von den 22 Personen mit der schubförmig-emittierenden F